Вычислительная химия и структурная биология
Анализ больших данных и передовые аналитические методики позволяют нам открывать новые мишени для инновационных лекарственных препаратов еще быстрее, точнее и более эффективно, чем когда-либо прежде. Мы применяем искусственный интеллект при моделировании заболеваний, отборе и оптимизации соединений-лидов при помощи методов структурной биологии.
Выявление и оптимизация белков-мишеней с помощью компьютера
Действующее вещество влияет на развитие патологического процесса путем подавления или стимулирования белка-мишени (мишень), играющего важную роль в этом процессе. Для этого ему необходимо связаться с такой мишенью, причем связь должна быть весьма специфической, наподобие взаимодействия «ключ – замок». Методы структурной биологии и вычислительной химии (также известной как молекулярное моделирование) в настоящее время являются неотъемлемыми в поиске и разработке молекул таких действующих веществ. Путем применения современных методов количественной оценки и компьютерного прогнозирования специалисты в области химического синтеза могут сконцентрировать свою лабораторную деятельность на наиболее перспективных веществах, являющихся кандидатами на роль лекарственных препаратов.
Рентгеноструктурный анализ позволяет определить трехмерную структуру
В первую очередь исследователи должны определить точную молекулярную структуру белка-мишени перед проведением поиска с помощью компьютера, то есть в рамках компьютерного моделирования (in silico). Это осуществляется с помощью рентгеноструктурного анализа: для кристаллической решетки каждого белка свойственно характерное преломление пучка рентгеновских лучей. Путем анализа полученных данных о характере преломления пучка возможно «считывать» электронную плотность в различных частях белка-мишени и, следовательно, определить расположение атомов. Такой процесс повторяется несколько раз до тех пор, пока исследователь не выявит точную трехмерную структуру изучаемой молекулы-мишени. Исследование молекулярной структуры осуществляется как изолированно, так и на фоне образования связи с действующим веществом.
Это позволяет ученым определить, где именно в белке находится активный центр, обеспечивающий возможность реакции с действующим веществом и какой будет форма взаимодействия между ними.
Вычислительная химия: обнаружения лекарственного препарата in silico
Кристаллографические данные и компьютерная модель трехмерной структуры белка-мишени являются основой работы специалистов в области вычислительной химии. Такие специалисты используют компьютер для поиска (например, в виртуальных «библиотеках» соединений) молекул, структура которых соответствует активным центрам белка-мишени.
Кандидаты на роль лекарственных препаратов, выявленные в ходе компьютерного моделирования, должны оправдать свою пригодность в реальных условиях. Они или производятся специалистами в области синтетической химии в лабораториях компании Bayer, или приобретаются у других поставщиков. После этого соединения подвергаются тестированию in vitro (в пробирке) для проверки прогнозируемого компьютером эффекта.
Компьютерное прогнозирование обеспечивает более высокую частоту получения успешных результатов
Вычислительная химия также является ценным инструментом на последующих этапах процесса обнаружения лекарственных препаратов.
После обнаружения молекулы с желаемой способностью к образованию связей в качестве «отправной точки», можно увеличить степень пригодности такого соединения с помощью компьютера: в частности, таким образом возможно рассчитать, какие изменения будут способствовать усилению аффинности у кандидата на роль лекарства, то есть способности к связыванию с мишенью. Исследователи также могут использовать данный метод для предварительного вычисления любых биофизических или токсических свойств, которые могут появиться в результате конкретных структурных изменений. Прогнозирование, а также оптимизация свойств молекулы in silico позволяют экономить время и предоставляют исследователям возможность выявить пригодных кандидатов на роль лекарственного препарата на ранних этапах. Это может способствовать более высокой частоте получения успешных результатов при проведении дальнейших более сложных лабораторных испытаний.
