Вычислительная химия и структурная биология

Выявление и оптимизация белков-мишеней с помощью компьютера

Активное вещество препятствует патологическому процессу путем подавления или стимулирования белка-мишени (мишень), который играет важную роль в этом процессе. Для этого ему необходимо связаться с такой мишенью, причем связь должна быть весьма специфической, наподобие взаимодействия «ключ – замок». Методы структурной биологии и вычислительной химии (что также известно как молекулярное моделирование) в настоящее время являются неотъемлемыми в поиске и разработке молекул таких активных веществ. Путем применения современных методов количественной оценки и компьютеризированного прогнозирования специалисты в области синтетической химии могут сконцентрировать свою лабораторную деятельность на наиболее перспективных веществах, являющихся кандидатами на роль лекарственных препаратов.

Рентгеноструктурный анализ позволяет определить трехмерную структуру

Исследователи должны, в первую очередь, определить точную молекулярной структуры белка-мишени, перед проведением поиска с помощью компьютера, то есть в рамках компьютерного моделирования (in silico). Это осуществляется с помощью рентгеноструктурного анализа: для кристаллической решетки каждого белка свойственно характерное преломление пучка рентгеновских лучей. Путем анализа полученных данных о характере преломления пучка возможно «считывать» электронную плотность в различных отделах белка-мишени и, следовательно, определить расположение атомов. Такой процесс повторяется несколько раз до тех пор, пока исследователь не выявит точную трехмерную структуру изучаемой молекулы. Исследование молекулярной структуры осуществляется как изолированно, так и на фоне образования связи с активным веществом.

Это позволяет ученым определить, где именно в белке так называемые связывающие карманы обеспечивают возможность реакции с активным веществом и какая форма взаимодействия между связующим карманом протеина и активным веществом имеет место.

Вычислительная химия: обнаружения лекарственного препарата in-silico

Кристаллографические данные и цифровая модель о трехмерной структуре белка-мишени являются основой для работы специалистов в области вычислительной химии. Они используют компьютер для поиска, в частности, в виртуальных «библиотеках» соединений, молекул, структура которых соответствует связующим карманам молекулы-мишени.

Кандидаты на роль лекарственных препаратов, выявлены в ходе компьютерного моделирования, должны оправдать свою пригодность в реальных условиях. Они или производятся специалистами в области синтетической химии в лабораториях компании Bayer Pharmaceuticals, или приобретаются у других поставщиков. После этого они подвергаются тестированию в пробирке (in vitro), чтобы проверить эффект, предполагаемый в результате компьютерного моделирования.

Компьютерное прогнозирование обеспечивает более высокую частоту получения успешных результатов

Вычислительная химия также играет важную роль на последующих этапах процесса выявления лекарственных препаратов. После обнаружения молекулы с надлежащей способностью к образованию связей в качестве «отправной точки» необходимо увеличить степень пригодности такого соединения с помощью компьютера: в частности, таким образом возможно рассчитать, какие изменения будут способствовать усилению у кандидата на роль лекарства аффинитета, то есть способности к связыванию с мишенью. Исследователи также могут использовать данный метод для предварительного вычисления любых биофизических или токсических свойств, которые могут появиться в результате конкретных структурных изменений.

Прогнозирование, а также оптимизация свойств молекулы in-silico позволяют экономить время и предоставляют исследователям возможность выявить пригодные кандидаты на роль лекарственного препарата на ранних этапах. Это может способствовать более высокой частоте получения успешных результатов при проведении дальнейших лабораторных тестов, которые являются более сложными.

 
open
close
http://pharma.bayer.ru/scripts/pages/ru/research_and_development/technologies/research-technologies/computational-chemistry-structural-biology/index.php

© АО БАЙЕР